شیر انسان مایع پیچیده‌ای است که برای برآوردن نیازهای تغذیه‌ای نوزادان ساخته می‌شود. علاوه بر پروتئین‌ها، لیپیدها، کربوهیدرات‌ها، و سایر اجزای فعال بیولوژیکی، شیر مادر حاوی میکروبیوم‌های متنوعی است. اجزای سلولی شیر مادر شامل سلول های بنیادی است. مقاله پیش رو خلاصه‌ای از دانش فعلی ما درباره سلول‌های شیر مادر، از جمله لکوسیت‌ها، سلول‌های اپیتلیال، سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز و باکتری‌های بالقوه پروبیوتیک است.
فواید تغذیه‌ای شیر مادر بر هیچ‌کس پوشیده نیست. تغذیه با شیر مادر به عنوان یکی از مهم‌ترین اقدامات برای بهبود سلامت کودکان در بسیاری از جوامع تلقی می‌شود، و شیر مادر در حال حاضر به عنوان یک عامل درمانی مناسب برای استفاده همزمان با درمان دارویی در نظر گرفته می‌شود.
شیر هرگونه از پستانداران دارای ترکیب منحصر به فردی است که طی میلیون‌ها سال تکامل یافته تا نیازهای نوزادان آن گونه را برآورده کند. شیر شامل تعداد بی‌شماری از اجزای ایمونولوژیک، بیوشیمیایی، و سلولی است که تاثیر قابل توجهی بر روی ایمنی و استعداد ابتلا به عفونت نوزاد دارد.
با وجود تنوع در ترکیب شیر، اجزای سازنده اصلی شیر برای همه پستانداران مشترک است. از نظر عملکردی، می‌توان بین اجزای تغذیه‌ای و زیست فعال موجود در شیر مادر تمایز قائل شد. به طور معمول تصور می‌شود شیر مادر حاوی سلول‌های اپیتلیال و سلول‌های ایمنی است. پیشرفت‌های اخیر نشان داده است که شیر مادر ناهمگن‌تر از آن چیزی است که قبلا تصور می‌شد و حاوی سلول‌های بنیادی نیز هست. به‌علاوه، شیر مادر منبعی از باکتری‌های مفید از جمله اسید لاکتیک و بیفیدوباکتری است.
شکل١- سلول‌های موجود در شیر مادر
تحقیقات ارتباط نزدیکی بین چربی شیر و محتویات سلولی نشان داده است که با میزان پر بودن سینه از شیر تغییر می‌کند. مکانیسم‌های تنظیم سنتز شیر مادر، مهاجرت سلول‌ها به شیر مادر، ایجاد ترکیب سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز و ایجاد سهم میکروبیوم در این مقاله بررسی می‌شوند. تنوع ترکیبی جمعیت‌های سلولی شیر مادر سوالاتی را در مورد عملکرد سلول‌های غیر ایمنی و بنیادی/پیش‌ساز و ارتباط بین میکروبیوتای شیر، سلول‌های سوماتیک و درشت مغذی‌ها ایجاد می‌کند.
سلول‌های ایمونولوژیک
حفاظت از نوزاد به واسطه شیر انسان مدتهاست که شناخته شده و به شدت مورد مطالعه قرار گرفته است. شیر مادر به شیرخوار ایمنی فعال و غیرفعال می‌دهد، زیرا منبع غنی ایمونوگلوبولین‌ها، لاکتوفرین، لیزوزیم‌ها، سیتوکین‌ها و بسیاری از عوامل ایمنی دیگر است.
در اواخر دهه ١٩٦٠، مطالعات نشان داد که آغوز غنی از لکوسیت‌ها است، که فراوان‌ترین سلول‌های شیر مادر در نظر گرفته می‌شدند. در آن زمان به دلیل شناسایی بصری تخمین غلظت لکوسیت بیش از حد معمول بود، در حالی که روش‌های جدید مانند فلوسیتومتری چندرنگی، شناسایی و کمیت بهتری از تمام سلول‌های شیر مادر را فراهم می‌کند. داده‌های جدید نشان داده‌اند که لکوسیت‌ها تنها اقلیت کوچکی از سلول‌های شیر بالغ یک مادر سالم را تشکیل می‌دهند. لکوسیت‌ها در درجه اول ایمنی فعال را ایجاد می‌کنند، اما همچنین محتمل است که از غده پستانی نیز در برابر عفونت محافظت کنند.
انتقال عوامل ایمنی از مادر به نوزاد در رحم شروع می‌شود و پس از زایمان از طریق شیردهی ادامه می‌یابد. شواهد حاصل از مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که لکوسیت‌های شیر مادر با عبور از دستگاه گوارش نوزاد زنده می‌مانند و سپس از دستگاه گوارش به خون و مکان‌های دور از جمله غدد لنفاوی، طحال و کبد منتقل می‌شوند. با این حال، شکاف‌های متعددی در مورد رشد سیستم ایمنی و دستگاه گوارش در نوزادان وجود دارد. مشخص شده است که لکوسیت‌های مادر، در حال مبارزه مستقیم با عوامل بیماری‌زا از طریق فاگوسیتوز، تولید اجزای فعال زیستی و کمک به رشد سیستم ایمنی نوزاد یا اصلاح ریزمحیط دستگاه گوارش نوزاد هستند و ایمنی فعالی را برای نوزاد ایجاد می‌کنند. احتمالات زیادی برای عبور از دستگاه گوارش نوزاد و انتقال از دستگاه گوارش به خون (بافت‌های لنفاوی مرتبط با مخاط) وجود دارد. مشخص شده‌است که لکوسیت‌های شیر مادر فعال و متحرک هستند و می‌توانند از طریق گردش خون سیستمیک به بافت‌های دور منتقل شوند. فرض بر این است که miRNAها، که در شیر مادر به وفور یافت می‌شوند، در بقای لکوسیت‌ها در دستگاه گوارش نوزاد نیز شرکت می‌کنند و به طور بالقوه عملکردهای محافظ ایمنی و رشدی را ایجاد می‌کنند.
بررسی روی مادر شیرده دارای عفونت افزایش در تعداد لکوسیت‌های شیر را نشان می‌دهد. جالب توجه است که لکوسیت‌های شیر مادر هنگامی که نوزاد مبتلا به عفونت است نیز افزایش می‌یابد، این مسئله نشان‌دهنده یک تعامل پویا بین نوزادان بیمار و مادرانشان است. پاسخ دینامیکی لکوسیت‌های شیر مادر به عفونت‌ها نشان می‌دهد که این یک فرآیند کاملاً تنظیم‌شده با هدف اعطای حمایت ایمنی اضافی به نوزاد است.
علاوه بر لکوسیت‌های مشتق از خون، مطالعات اولیه، وجود سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز خونساز را در آغوز نشان می‌دهد که از جریان خون مادر منشأ می‌گیرد.
سلول‌های غیر ایمنی و سلول‌های بنیادی/ پیش‌ساز شیر مادر
در حالی که عملکرد تغذیه‌ای و محافظتی شیر مادر قبلا مورد بررسی قرار گرفته است، اطلاعات کمی در مورد خواص و نقش سلول‌های غیر ایمنی موجود در آن وجود دارد. مطالعات انجام شده در دهه ١٩٥٠ نشان داد که آغوز حاوی سلول‌های اپیتلیال است. در دهه گذشته نشان داده شد که علاوه بر این جمعیت‌های سلولی، شیر مادر حاوی سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز نیز هست. وجود سلول‌های بنیادی و پیش ساز در غدد پستانی و شیر مادر پیش از این بر اساس توانایی غده پستانی برای برنامه‌ریزی تغییرات و تبدیل به حالت کاملا ترشحی در دوران بارداری و در دوره پس از زایمان فرض شده بود.
بنابراین، شیر مادر انسان دارای جمعیت‌های سلولی ناهمگن از جمله لاکتوسیت‌ها (سلول‌های ترشح کننده شیر)، سلول های میواپیتلیال (از مجاری و آلوئول‌های غده پستانی) و سلسله مراتبی از سلول‌های پیش‌ساز و بنیادی است. ترکیب سلولی شیر انسان پویا است و نسبت انواع سلول‌های مختلف را می‌توان تحت تأثیر عوامل زیادی از جمله مرحله شیردهی، سلامتی و تغذیه نوزاد تغییر داد.
سلول‌های لومینال و میواپیتلیال و پیش سازهای آنها تقریباً ٩٨٪ از انواع سلول‌های غیر ایمنی شیر انسان را در شرایط سالم تشکیل می‌دهند. سلول‌های میواپیتلیال، فیبرهای عضلانی صاف اطراف آلوئول‌ها را می‌سازند و انقباض آنها منجر به خروج شیر از آلوئول‌ها به داخل مجاری شیر می‌شود. لاکتوسیت‌ها، آلوئول‌های غده پستانی انسان را پوشانده و مسئول سنتز و ترشح شیر در لومن آلوئول هستند. این سلول‌های آلوئولی پروتئین‌های شیر مانند α-لاکتالبومین و ß-کازئین را سنتز می‌کنند.
شکل۲- مورفولوژی سلول‌های مشتق از شیر مادر A. جمعیت سلولی ناهمگن شامل لکوسیت‌ها B. جمعیت لاکتوسیت‌ها و سلول‌های میواپیتلیال
وجود نستین، یک نشانگر نورواکتودرم، نیز در یک زیرجمعیتی از سلول‌های مشتق شده از شیر مادر گزارش شده است. با این حال، فراوانی سلول‌های مثبت نستین در جمعیت ناهمگن شیر مادر کم است.
سلول‌های بنیادی مشتق شده از شیر مادر توانایی تمایز به دودمان سلول‌های عصبی را دارند و شباهت خود را به سلول‌های بنیادی جنینی و مزانشیمی نشان دادند. هم غده پستانی و هم سیستم عصبی منشأ جنینی یکسانی دارند، بنابراین سلول‌های شیر مادر می‌توانند منبع خوبی برای تمایز به دودمان سلول‌های عصبی باشند. این امکان وجود دارد که سلول‌ها بتوانند در توسعه سیستم عصبی روده، که یکی از بخش‌های اصلی سیستم عصبی بوده و متشکل از سیستم شبکه‌ای از نورون‌هاست و بر عملکرد سیستم گوارشی نظارت می‌کند، نقش داشته باشند. نوزادان نارس که با شیر مادر تغذیه نمی‌شوند، به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به بیماری‌هایی مانند اسهال نوزادی و انتروکولیت نکروزان هستند. چند مطالعه نشان داد که شیر انسان حاوی سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) است. با این حال، طبق گفته محققان، در حال حاضر هیچ شواهد قانع‌کننده‌ای وجود ندارد که وجود سلول‌های بنیادی مزانشیمی در شیر مادر را اثبات کند.
اطلاعات کمی در مورد سلول‌های شیر، منشاء، خواص و عوامل موثر بر آنها وجود دارد. مشخص شد که حداقل برخی از این سلول‌ها از اپیتلیوم پستانی سینه شیرده منشاء می‌گیرند، اما عوامل فعال کننده آنها در دوران بارداری و شیردهی هنوز ناشناخته است. بدون شک، شیر مادر دارای سلسله مراتبی از سلول‌هاست که از سلول‌های بنیادی شبه جنینی در مراحل اولیه شروع شده و تا سلول‌های اپیتلیال پستانی ادامه دارد.
پروبیوتیک‌ها: باکتری‌هایی در شیر انسان
وجود میکروبیوم شیر انسان تنها یک دهه پیش کشف شد. تخمین زده می‌شود نوزادی که روزانه از ٨٠٠ میلی‌لیتر شیر مادر تغذیه می‌کند، ١٠٨ سلول باکتریایی دریافت می‌کند. پیشرفت‌ها در ارزیابی تعاملات اولیه میزبان و میکروب نشان می‌دهد که کلونیزاسیون زودهنگام روده نوزاد توسط باکتری‌های شیر ممکن است بر پیشگیری از بیماری در کودکان موثر باشد.
شایع‌ترین باکتری‌های موجود در شیر انسان آنهایی هستند که متعلق به گونه‌های استافیلوکوک، اسینتوباکتر، استرپتوکوک، سودوموناس، لاکتوکوک، انتروکوک و لاکتوباسیلوس می‌باشند.
چند مطالعه نشان می‌دهد که باکتری‌های منتخب میکروبیوتای دستگاه گوارش مادر می‌توانند از طریق یک مسیر entero-mammary به غده پستانی دسترسی پیدا کنند. این مکانیسم شامل سلول‌های دندریتیک می‌شود که می‌تواند باکتری‌های غیر بیماری‌زا را از مجرای روده گرفته و به غده پستانی شیرده منتقل کنند. گمان می‌رود که انتقال باکتری به بافت‌های خارج روده‌ای یک رویداد فیزیولوژیکی مفید در یک میزبان سالم بوده و ممکن است با بلوغ سیستم ایمنی نوزاد مرتبط باشد.
نتیجه‌گیری
در دوران بارداری، زایمان و شیردهی، بازسازی تدریجی غده پستانی رخ می‌دهد که با ترشح هماهنگ مجموعه هورمون لاکتوژنیک که بر روی سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز پستانی اثر می‌کند، تسهیل می‌شود.
ترکیب شیر مادر از شخص یه شخصی دیگر متفاوت است و به مرحله شیردهی، درجه پر بودن بافت سینه از شیر، تغذیه نوزاد، وضعیت سلامت مادر و نوزاد و بسیاری از عوامل دیگر بستگی دارد و ممکن است با رژیم غذایی و محیط مادر و به طور بالقوه با عوامل ژنتیکی مرتبط باشد.
شیر مایع پیچیده‌ای است که از چندین فاز تشکیل شده است که می‌توان آن را با سانتریفیوژ به یک لایه کرمی، یک فاز آبی و یک گلوله از سلول‌های شیر جدا کرد. مخلوط ناهمگن سلول‌های شیر مادر شامل لکوسیت‌ها، سلول‌های اپیتلیال، سلول‌های بنیادی و باکتری‌ها است. مسلما سلول‌های شیر انسان جزء کم اهمیتی نیستند، اما عملکرد آنها هنوز نامشخص است. لکوسیت‌ها به دلیل خواص محافظتی و توانایی آنها در نفوذ به بافت شیرخوار، گسترده‌ترین نوع سلول مورد مطالعه در شیر مادر هستند.
RNAهای غیر کد کننده کوچک (microRNAها) در تنظیم رشد سلول‌های T و B، آزادسازی واسطه‌های التهابی، تکثیر نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها و عملکرد سلول‌های دندریتیک و ماکروفاژها نقش دارند. شیر مادر انسان غنی از miRNAها است و تاکنون بیش از ٣٨٦، miRNA مختلف در این مایع شناسایی شده است. سطح miRNAها و بیان آنها در شیر انسان در آغوز در مقایسه با شیر بالغ کمتر است. عملکرد miRNA خارج سلولی هنوز به خوبی شناخته نشده است، اما شواهد نشان می‌دهد که این RNAها نقش مهمی در ارتباط میان سلول‌ها ایفا می‌کنند و علاوه بر نقش آنها در تنظیم سیستم ایمنی، miRNAها ممکن است در تنظیم اپی‌ژنتیکی نقش داشته باشد که تعیین می‌کند سلول بنیادی به چه سلولی تبدیل خواهند شد.
اگرچه سلول‌های تک هسته‌ای موجود در شیر انسان نقش حفاظت را بر عهده دارند، اما ممکن است ذرات عفونی را از مادر به نوزاد منتقل کنند. رتروویروس‌های RNA، مانند HIV (ویروس ایدز) و برخی دیگر از ویروس‌ها مثل هرپس انسانی از این مسیر برای آلوده کردن نوزادان استفاده می‌کنند. سلول‌های شیر مادر این پتانسیل را دارند که مانند واسطه عمل کنند و مواد ویروسی را به روده نوزاد و بافت‌های لنفاوی حمل کنند.
شیر همچنین حاوی لاکتوفرین، آنتی بادی‌ها (به ویژه IgA) و فاکتور رشد اپیدرمی است که می‌تواند عفونت ویروسی را مهار کند و مانع از انتقال عمودی ویروس‌ها (انتقال برخی از ویروس‌ها به صورت نسلی بین مادر و جنین در رحم) شود. با این حال، دستورالعمل‌های پریناتال سازمان جهانی بهداشت و مقامات اروپایی و ایالات متحده بیان می‌کنند که زنان مبتلا به HIV نباید به فرزندان خود شیر دهند و باید آنها را با شیر خشک تغذیه کنند. اما زنانی که به ویروس تبخال آلوده هستند می‌توانند به نوزاد خود در صورتیکه فول ترم (نوزادانی که در آخر هفته 39 تا آخر هفته 40 بدنیا می‌آیند) باشد، شیر دهند. درک عمیق‌تر از این جنبه اساسی زیست‌شناسی پستانداران و توسعه روشی برای مسدود کردن این مسیر عفونت، نیازمند رویکردی هماهنگ توسط دانشمندان، ماماها و پزشکان است.
باکتری‌های پروبیوتیک در شیر انسان به ایجاد میکروبیوم در نوزاد کمک می‌کنند. آنها می‌توانند عملکرد ایمنی نوزاد را تنظیم کرده و دفاع در برابر پاتوژن‌های روده‌ای را تقویت کنند. در حال حاضر، مطالعات بالینی برای ارزیابی تحمل و اثربخشی برخی از سویه‌های شیر مادر به عنوان منبع باکتری‌های پروبیوتیک بالقوه در حال انجام است. نتایج مطالعات تایید می‌کند که لاکتوباسیل‌ها و بیفیدوباکتری‌ها اعضای رایج میکروبیوتای شیر انسان در زنانی هستند که در دوران بارداری یا شیردهی آنتی‌بیوتیک دریافت نکرده‌اند، و وجود چنین باکتری‌هایی نشانگر یک میکروبیوتای سالم در شیر انسان است.
تغذیه با شیر انسان با فواید قابل توجهی همراه است. اجزای بیوشیمیایی و سلولی شیر مادر با اوایل زندگی نوزاد مرتبط است و نه تنها اثرات کوتاه‌مدتی مانند رشد، بلکه فواید بلندمدتی از جمله حمایت از عملکرد عصبی شناختی، محافظت در برابر اضافه وزن و چاقی، فشار خون بالا، دیابت نوع ۲ و بیماری آتوپیک (یک بیماری مزمن پوستی که با خشکی، خارش و التهاب پوست مشخص می‌شود) در دوران نوجوانی و بزرگسالی نیز دارد.
امروزه، ما هنوز رابطه بین میکروبیوتای شیر، درشت مغذی‌ها و محتوای سلول‌های بدنی و پیامدهای سلامتی آنها را نمی‌دانیم. مطالعات بیشتری برای درک ماهیت دقیق سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز شیر مادر و کشف کاربردهای بالینی بالقوه آنها مورد نیاز است. شیر مادر را با توجه به ترکیب، عملکرد، مواد بیولوژیکی غنی و محتویات سلولی آن می‌توان یک بافت زنده به حساب آورد.
منبع:
Witkowska-Zimny, M. and Kaminska-El-Hassan, E., 2017. Cells of human breast milk. Cellular & molecular biology letters, 22, pp.1-11. DOI: 10.1186/s11658-017-0042-4